Кветиапин-СЗ

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг: от бежево-желтого до бежевого цвета, круглые, двояковыпуклые.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: желтого цвета, круглые, двояковыпуклые.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг: розового цвета, круглые, двояковыпуклые.

Таблетки на поперечном разрезе белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом. Кветиапин и его активный метаболит — N-дезалкилкветиапин (норкветиапин) — взаимодействуют с широким спектром нейтротрансмиттерных рецепторов головного мозга. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин проявляют высокое сродство к серотониновым рецепторам типа 5-НТ₂ и дофаминовым рецепторам типов D₁ и D₂ головного мозга. Более высокая селективность к серотониновым рецепторам типа 5-НТ₂, чем к дофаминовым рецепторам типа D₂, обусловливает основные клинические антипсихотические свойства кветиапина и низкую частоту развития экстрапирамидных нежелательных реакций (НР). Кроме того, N-дезалкилкветиапин проявляет высокое сродство к переносчику норадреналина. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам и меньшим сродством по отношению к α₂-адренорецепторам и серотониновым рецепторам типа 5-НТ₁. Кветиапин не проявляет заметного сродства к холинергическим мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам. В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность.

Удельный вклад метаболита N-дезалкилкветиапина в фармакологическую активность кветиапина не установлен.

Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозах, эффективно блокирующих D₂-рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А₁₀-дофаминэргических нейронов в сравнении с А₉-нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

Фармакодинамические эффекты

Кветиапин эффективен в отношении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении.

Кветиапин эффективен в качестве монотерапии при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести. Данные о длительном применении кветиапина для профилактики последующих маниакальных и депрессивных эпизодов отсутствуют. Данные по применению кветиапина в комбинации с вальпроатом семинатрия или препаратами лития при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести ограничены, однако данная комбинированная терапия в целом хорошо переносилась. Кроме того, кветиапин в дозах 300 и 600 мг эффективен у больных с биполярным расстройством I и II типа от умеренной до выраженной степени тяжести, при этом эффективность кветиапина при приеме в дозах 300 и 600 мг/сут сопоставима.

Кветиапин эффективен у пациентов с шизофренией и манией при приеме препарата 2 раза в сутки, несмотря на то что T_1/2 кветиапина — около 7 ч. Воздействие кветиапина на рецепторы типа 5-НТ₂ и D₂ продолжается до 12 ч после приема препарата.

Кветиапин не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В исследованиях с различными фиксированными дозами препарата не выявлено различий в уровне пролактина при использовании кветиапина или плацебо. Уровень пролактина при использовании различных фиксированных доз кветиапина не отличался от уровня пролактина при приеме плацебо.

При приеме кветиапина с титрованием дозы при шизофрении частота ЭПС и сопутствующего применения антихолинергических препаратов была сопоставима с таковой при приеме плацебо. При назначении кветиапина в фиксированных дозах от 75 до 750 мг/сут пациентам с шизофренией частота возникновения ЭПС и необходимость сопутствующего применения антихолинергических препаратов не увеличивались.

При использовании кветиапина в дозе до 800 мг/сут для лечения маниакальных эпизодов от умеренной до выраженной степени тяжести, как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами лития или вaльпроатом семинатрия, частота ЭПС и сопутствующего применения антихолинергических препаратов была сопоставима с таковой при приеме плацебо.

Абсорбция. При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ и активно метаболизируется в печени. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина.

Распределение. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови. Молярная C_ss активного метаболита N-дезалкилкветиапина составляет 35% от таковой кветиапина.

Биотрансформация. Установлено, что CYP3A4 является ключевым изоферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450. N-дезалкилкветиапин образуется с участием изофермента CYP3A4.

Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая N-дезалкилкветиапин) обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам цитохрома Р450 CYP1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, но только при концентрации, в 5–50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозировке 300–800 мг/сут. Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию биотрансформации других ЛС, опосредованной цитохромом Р450.

Элиминация. В среднем менее 5% молярной дозы фракции свободного кветиапина и N-дезалкилкветиапина плазмы выводится с мочой. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% с фекалиями. Менее 5% кветиапина не подвергается биотрансформации и выводится в неизмененном виде почками или через кишечник.

T_1/2 кветиапина и N-дезалкилкветиапина составляет около 7 и 12 ч соответственно.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапина линейная.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м²), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, выявленных у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью (компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный Cl креатинина снижен приблизительно на 25%. Поскольку кветиапин интенсивно биотрансформируется в печени, у пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение плазменной концентрации кветиапина, что требует корректировки дозы.

Лица пожилого возраста. Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30–50% меньше, чем у пациентов от 18 до 65 лет.

Пол. Различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Препарат Кветиапин-СЗ показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет при лечении следующих заболеваний:

• шизофрения;
• маниакальные эпизоды в структуре биполярного расстройства;
• депрессивные эпизоды от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства.

Препарат не показан для профилактики маниакальных и депрессивных эпизодов.

• гиперчувствительность к кветиапину или любому из вспомогательных веществ (см. «Состав»);
• одновременное применение с ингибиторами цитохрома Р450, такими как противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин и нефазодон, а также ингибиторы протеазы ВИЧ (см. «Взаимодействие»);
• беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность»);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены у данной популяции).

С осторожностью: пациенты с кардиоваскулярными и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии; пожилой возраст; печеночная недостаточность; судорожные припадки в анамнезе.

Беременность. Данные о применении кветиапина у беременных женщин отсутствуют. Применение кветиапина противопоказано во время беременности. При применении антипсихотических препаратов, в т.ч. кветиапина, в III триместре беременности у новорожденных появляется риск развития НР разной степени выраженности и длительности, включая ЭПС и/или синдром отмены. Сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или нарушениях кормления. В связи с этим следует тщательно наблюдать за состоянием новорожденных.

Лактация. Сведения о проникновении кветиапина или его метаболитов в грудное молоко женщины отсутствуют. Применение кветиапина противопоказано в период лактации.

Фертильность. Данные о влиянии кветиапина на фертильность у человека отсутствуют.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Режим дозирования

Режимы дозирования, предусмотренные для разных показаний, различаются. Поэтому в обязательном порядке следует предоставлять пациентам информацию о режиме дозирования препарата при их заболевании.

Лечение шизофрении. Кветиапин-СЗ назначается 2 раза в сутки. Суточная доза для первых 4 сут терапии составляет в 1-е сут — 50 мг, 2-е сут — 100 мг, 3-и сут — 200 мг, 4-е сут — 300 мг. Начиная с 4-х сут доза должна подбираться до эффективной, обычно в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом, доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.

Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства. Кветиапин-СЗ применяется в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами, обладающими нормотимическим действием. Кветиапин-СЗ назначается 2 раза в сутки. Суточная доза для первых 4 сут терапии составляет в 1-е сут — 100 мг, 2-е сут — 200 мг, 3-и сут — 300 мг, 4-е сут — 400 мг. В дальнейшем к 6-му дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг.

Лечение депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства. Кветиапин-СЗ назначается 1 раз в сутки на ночь. Суточная доза для первых 4 сут терапии составляет в 1-е сут — 50 мг, 2-е сут — 100 мг, 3-и сут — 200 мг, 4-е сут — 300 мг. Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 600 мг. Антидепрессивный эффект кветиапина был подтвержден при использовании его в дозе 300 и 600 мг/сут. При краткосрочной терапии эффективность препарата кветиапина в дозах 300 и 600 мг/сут была сопоставимой (см. «Фармакодинамика»).

У некоторых пациентов клинический эффект может наблюдаться при приеме препарата в суточной дозе 600 мг.

Препарат Кветиапин-СЗ в дозах, превышающих 300 мг/сут, должен назначаться врачами, имеющими опыт лечения биполярного расстройства. В клинических исследованиях была показана возможность снижения дозы до минимальной — 200 мг/сут при плохой переносимости препарата у отдельных пациентов.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Как и другие антипсихотические средства, препарат Кветиапин-СЗ следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста, особенно в начале лечения. Может потребоваться более медленное титрование дозы, а суточная терапевтическая доза у пациентов пожилого возраста ниже, чем у молодых пациентов.

У пациентов пожилого возраста начальная доза препарата Кветиапин-СЗ составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25–50 мг с учетом индивидуальной переносимости и клинического ответа до достижения эффективной дозы, которая вероятно будет меньше, чем у молодых пациентов. Среднее значение плазменного клиренса кветиапина у пациентов пожилого возраста на 30–50% ниже по сравнению с пациентами более молодого возраста. Эффективность и безопасность препарата у пациентов старше 65 лет с депрессивными эпизодами в структуре биполярного расстройства не оценивались.

Почечная недостаточность. Корректировка дозы не требуется.

Печеночная недостаточность. Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата Кветиапин-СЗ у пациентов с печеночной недостаточностью, особенно в начале терапии. Рекомендуется начинать терапию препаратом Кветиапин-СЗ с дозы 25 мг/сут и увеличивать дозу ежедневно на 25–50 мг до достижения эффективной.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Кветиапин-СЗ у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены ниже (см. «Особые указания» и «Побочные действия»), однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частые НР кветиапина (≥10%) — сонливость, головокружение, сухость во рту, синдром отмены, повышение концентрации триглицеридов, повышение концентрации Хс (главным образом, ХсЛПНП), снижение концентрации ХсЛПВП, увеличение массы тела, снижение концентрации гемоглобина и ЭПС.

Табличное резюме НР

Частота НР приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1

НР при терапии кветиапином

¹См. «Особые указания».

²Сонливость обычно возникает в течение первых 2 нед после начала терапии и, как правило, разрешается на фоне продолжающегося приема кветиапина.

³ У некоторых пациентов, получавших кветиапин, отмечалось бессимптомное повышение (≥3 раз от ВГН при измерении в любое время) активности трансаминаз (АСТ, АЛТ) или ГГТ в сыворотке крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема кветиапина.

⁴Как и другие антипсихотические препараты с α₁-адреноблокирующим действием, кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением, тахикардией, в некоторых случаях — обмороком, особенно в начале терапии (см. «Особые указания»).

⁵Частота данных НР приведена на основании результатов пострегистрационного наблюдения.

⁶Концентрация глюкозы крови натощак ≥126 мг/дл (≥7 ммоль/л) или постпрандиальной концентрации глюкозы ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) хотя бы однократно.

⁷Более высокая частота дисфагии на фоне препарата кветиапина по сравнению с плацебо была отмечена только у пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства.

⁸Повышение исходной массы тела не менее чем на 7%. В основном возникает в начале терапии у взрослых.

⁹При изучении синдрома отмены в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата кветиапина в режиме монотерапии были отмечены следующие симптомы: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота синдрома отмены существенно снижалась через 1 нед после прекращения приема препарата.

¹⁰Повышение концентрации триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) у пациентов ≥18 лет или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) у пациентов <18 лет, хотя бы однократно.

11. Повышение концентрации общего Хс ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) у пациентов ≥18 лет или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) у пациентов <18 лет, хотя бы однократно. Очень часто наблюдалось повышение концентрации Хс-ЛПНП ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л). Среднее значение данного изменения у этих пациентов составило 41,7 мг/дл (≥1,07 ммоль/л).

¹²См. выше.

¹³Снижение количества тромбоцитов ≤100·10⁹, хотя бы однократно в любое время.

¹⁴По данным сообщений о НР, повышения активности КФК, не ассоциированного со ЗНС, в клинических исследованиях.

¹⁵Повышение концентрации пролактина у пациентов ≥18 лет: >20 мкг/дл (≥869,56 пмоль/л) у мужчин; >30 мкг/дл (≥1304,34 пмоль/л) у женщин.

¹⁶Может приводить к падению.

¹⁷Снижение концентрации Хс-ЛПВП <40 мг/дл (<1,03 ммоль/л) у мужчин и <50 мг/дл (<1,29 ммоль/л) у женщин при определении в любой момент.

¹⁸Частота изменения интервала QTc от <450 мс до ≥450 мс с удлинением ≥30 мс. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина среднее изменение интервала QTc до клинически значимого уровня и частота этого изменения в группе кветиапина и группе плацебо не различались.

¹⁹Изменение от >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л, хотя бы однократно.

²⁰Случаи суицидальных намерений и суицидального поведения были отмечены во время терапии кветиапином или вскоре после ее прекращения (см. «Особые указания»).

²¹см. «Фармакодинамика».

²²Снижение концентрации гемоглобина ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин и ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин, хотя бы однократно, отмечалось у 11% пациентов на фоне приема кветиапина во всех клинических исследованиях, включая длительную терапию в открытом периоде. У этих пациентов среднее максимальное снижение концентрации гемоглобина в любой момент исследования составило –1,50 г/дл.

²³Данные реакции часто отмечали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующей патологии сердечно-сосудистой или дыхательной системы.

²⁴На основании потенциально клинически значимых отклонений от нормальных исходных значений, отмеченных во всех клинических исследованиях. Изменения концентрации общего Т4, свободного Т4, общего Т3, свободного Т3 до значений <0,8 от нижней границы нормы (пмоль/л) и повышение концентрации ТТГ >5 мМЕд/л при определении в любое время.

²⁵На основании повышенной частоты возникновения рвоты у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥65 лет).

²⁶На основании изменения количества нейтрофилов от ≥1,5·10⁹/л от исходных значений до <0,5·10⁹/л в любой момент во время терапии и пациентов с тяжелой нейтропенией (<0,5·10⁹/л) и инфекцией во всех клинических исследованиях кветиапина (см. «Особые указания»).

²⁷На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходно-нормальных значений, отмеченных во всех клинических исследованиях. Изменение количества эозинофилов >1·10⁹/л при определении в любое время.

²⁸На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходно-нормальных значений, отмеченных во всех клинических исследованиях. Изменение количества лейкоцитов ≤3·10⁹/л при определении в любое время.

²⁹На основании сообщений о НР «метаболический синдром» во всех клинических исследованиях кветиапина.

³⁰У некоторых пациентов в клинических исследованиях отмечалось ухудшение более чем одного метаболического показателя, таких как масса тела, концентрация глюкозы в крови и показатели липидного обмена (см. «Особые указания»).

³¹См. «Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность».

³²Может развиться в момент или вскоре после начала терапии и сопровождаться гипотензией и/или обмороком. Частота указана на основании сообщений о развитии брадикардии и связанных НР во всех клинических исследованиях кветиапина.

³³На основании результатов одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиологического исследования.

Описание отдельных НР

Удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, внезапная смерть, остановка сердца и двунаправленная желудочковая тахикардия считаются побочными эффектами, присущими нейролептикам.

Тяжелые кожные НР, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром, были зарегистрированы на фоне терапии кветиапином.

Дети. У детей и подростков возможны те же НР, что и у взрослых пациентов (описаны выше).

В таблице 2 приведены НР, которые возникают чаще у детей и подростков в возрасте 10–17 лет, чем у взрослых пациентов, а также НР, которые не были выявлены у взрослых пациентов.

Частота НР приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 2

НР при терапии кветиапином, которые отмечались у детей и подростков чаще, чем у взрослых, а также НР, которые не были выявлены у взрослых пациентов

¹Повышение концентрации пролактина у пациентов <18 лет: >20 мкг/л (≥869,56 пмоль/л) у мужчин; >26 мкг/л (≥1130,428 пмоль/л) у женщин при определении в любой момент. Повышение концентрации пролактина > 100 мкг/л отмечалось менее чем у 1 % пациентов.

²На основании изменений выше клинически значимых границ (на основании адаптированных критериев Национального института здравоохранения, NIH) или повышение сАД >20 мм рт.ст. и дАД >10 мм рт.ст. при измерении в любое время в двух краткосрочных (3–6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков.

³Примечание: частота соответствует частоте, наблюдаемой у взрослых пациентов, но может иметь различные клинические последствия у детей и подростков по сравнению со взрослыми пациентами.

Сообщение о подозреваемых НР

Важно сообщать о подозреваемых НР после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых НР лекарственного препарата через национальные системы сообщения о НР государств — членов Евразийского экономического союза.

Поскольку кветиапин оказывает воздействие преимущественно на ЦНС, следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина с другими препаратами, воздействующими на ЦНС, а также с алкоголем.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении кветиапина с другими препаратами, обладающими антихолинергическими (мускариноподобными) эффектами (см. «Особые указания»).

Изофермент CYP3А4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм кветиапина, осуществляющийся через систему цитохрома Р450. У здоровых добровольцев совместное назначение кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором CYP3A4, приводило к увеличению AUC кветиапина в 5–8 раз. Поэтому совместное назначение кветиапина и ингибиторов цитохрома CYP3A4 противопоказано (см. «Противопоказания»). Также не рекомендовано принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.

В фармакокинетическом исследовании назначение кветиапина в различной дозировке до или одновременно с приемом карбамазепина приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC в среднем на 13% по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов снижение AUC было еще более выраженным. Такое взаимодействие сопровождается снижением концентрации кветиапина в плазме и может снижать эффективность терапии кветиапином.

Совместное назначение препарата кветиапиа с фенитоином, другим индуктором микросомальной системы печени, сопровождалось еще более выраженным (примерно на 450%) повышением клиренса кветиапина. Назначение кветиапина пациентам, получающим индукторы ферментной системы печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии кветиапином превосходит риск, связанный с отменой препарата — индуктора микросомальных ферментов печени. Изменение дозы препаратов — индукторов микросомальных ферментов — должно быть постепенным. При необходимости возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты (например, препаратами вальпроевой кислоты) (см. «Особые указания»).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном назначении антидепрессанта имипрамина (ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с антипсихотическими ЛС рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.

При однократном приеме 2 мг лоразепама на фоне приема кветиапина в дозе 250 мг 2 раза в сутки клиренс лоразепама снижается примерно на 20%.

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном применении с кветиапином. В 6-недельном рандомизированном исследовании совместного применения препарата лития и кветиапина в пролонгированной форме, по сравнению с применением плацебо с кветиапином в пролонгированной форме у взрослых пациентов с острым маниакальным эпизодом, более высокая частота ЭПС (в особенности, тремора), сонливости и увеличения массы тела была отмечена в группе пациентов, получавших препарат лития, по сравнению с получавшими плацебо в качестве добавления к терапии кветиапином в пролонгированной форме.

Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроата натрия и кветиапина при совместном назначении. В ретроспективном исследовании у детей и подростков, получавших препарат вальпроевой кислоты, кветиапин или оба препарата, была отмечена более высокая частота нейтропении и лейкопении в группе комбинированной терапии по сравнению с группами монотерапии.

Формальные исследования по изучению взаимодействия кветиапина с препаратами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях, не проводились.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина и препаратов, способных вызвать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QTc.

Кветиапин не вызывал индукции микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме феназона.

У пациентов, принимавших кветиапин, были отмечены ложноположительные результаты скрининг-тестов на выявление метадона и трициклических антидепрессантов методом иммуноферментного анализа. Для подтверждения результатов скрининга рекомендуется проведение хроматографического исследования.

Симптомы

Сообщалось о летальном исходе при приеме 13,6 г кветиапина у пациента, участвовавшего в клиническом исследовании, а также о летальном исходе после приема 6 г кветиапина при постмаркетинговом изучении препарата. В то же время описан случай приема кветиапина в дозе, превышающей 30 г, без летального исхода.

Симптомы, отмеченные при передозировке, в основном были следствием усиления известных фармакологических эффектов кветиапина, таких как сонливость и седация, тахикардия и снижение АД, и антихолинергические эффекты. Передозировка может приводить к увеличению интервала QT, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочи, спутанности сознания, бреду и/или возбуждению, коме и смерти. У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития НР при передозировке может увеличиваться (см. «Особые указания»).

Лечение: специфических антидотов кветиапина нет. В случаях серьезной интоксикации следует помнить о возможности передозировки нескольких лекарственных препаратов. Рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания и ССС, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции.

Опубликованы сообщения о разрешении тяжелых НР со стороны ЦНС, в т.ч. комы, делирия и явного антихолинергического синдрома после внутривенного введения физостигмина (в дозе 1–2 мг) под постоянным контролем электрокардиограммы (ЭКГ). Такой подход не рекомендован в качестве стандартного лечения из-за потенциального негативного влияния физостигмина на внутрисердечную проводимость. Физостигмин можно применять при отсутствии отклонений на ЭКГ. Не следует применять физостигмин при аритмиях, блокадах любой степени или расширении комплекса QRS.

В случае возникновения рефрактерной гипотензии при передозировке кветиапина лечение следует осуществлять путем внутривенного введения жидкости и/или симпатомиметических препаратов (не следует назначать эпинефрин и дофамин, поскольку стимуляция β-адренорецепторов может вызвать усиление гипотензии на фоне блокады α-адренорецепторов кветиапином).

Промывание желудка в течение 1 часа после передозировки (после интубации, если пациент без сознания) и назначение активированного угля и слабительных средств может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина, однако эффективность этих мер не изучена.

Пристальное медицинское наблюдение должно продолжаться до улучшения состояния пациента.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение. Депрессия при биполярном расстройстве связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии. Следует предупреждать пациентов (особенно относящихся к группе повышенного риска суицида) и их попечителей о необходимости контроля клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, необычного изменения в поведении и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае их появления.

По данным клинических исследований, у пациентов с депрессией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 3,0% (7/233) для кветиапина и 0% (0/120) для плацебо у пациентов в возрасте 18–24 года; 1,8% (19/1616) для кветиапина и 1,8% (11/622) для плацебо у пациентов старше 25 лет.

Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны предприниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.

При резком прекращении терапии кветиапином следует принимать во внимание потенциальный риск развития событий, связанных с суицидом.

Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения. Проведенный FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) метаанализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, обобщающий данные примерно 4400 детей и подростков и 7700 взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил повышенный риск суицидального поведения на фоне антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и взрослых пациентов в возрасте до 25 лет. Данный метаанализ не включает исследования, где использовался кветиапин (см. «Фармакодинамика»).

По данным краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, по всем показаниям и во всех возрастных группах частота событий, связанных с суицидом, составила 0,8% как для кветиапина (76/9327), так и для плацебо (37/4845).

В этих исследованиях у пациентов с шизофренией риск развития событий, связанных с суицидом, составил 1,4% (3/212) для кветиапина и 1,6% (1/62) для плацебо у пациентов в возрасте 18–24 года; 0,8% (13/1663) для кветиапина и 1,1% (5/463) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1,4% (2/147) для кветиапина и 1,3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов с манией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 0% (0/60) для кветиапина и 0% (0/58) для плацебо у пациентов в возрасте 18–24 года; 1,2% (6/496) для кветиапина и 1,2% (6/503) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1,0% (2/193) для кветиапина и 0% (0/90) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

Сонливость. Во время терапии препаратом Кветиапин-СЗ может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например седация (см. «Побочные действия»). В клинических исследованиях с участием пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства сонливость, как правило, развивалась в течение первых трех дней терапии. Выраженность этой НР в основном была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2 нед с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии кветиапином.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями и другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. На фоне терапии кветиапином может возникать ортостатическая гипотензия, особенно во время титрования дозы в начале терапии. Ортостатическая гипотензия и связанное с ней головокружение могут повышать риск случайной травмы (падения), особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам следует соблюдать осторожность до тех пор, пока они не адаптируются к данным потенциальным НР. При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.

Синдром апноэ во сне. У пациентов, принимавших кветиапин, был отмечен синдром апноэ во сне. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам, получающим препараты, оказывающие угнетающее действие на ЦНС, а также пациентам с факторами риска апноэ во сне (например, избыточная масса тела/ожирение, мужской пол) или с апноэ во сне в анамнезе.

Судорожные припадки. Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Однако, как и при терапии другими антипсихотическими ЛС, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе (см. «Побочные действия»).

ЭПС. Отмечено увеличение частоты возникновения ЭПС у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства при приеме препарата кветиапина по поводу депрессивных эпизодов по сравнению с приемом плацебо (см. «Побочные действия»).

На фоне приема кветиапина может возникать акатизия, которая характеризуется неприятным чувством двигательного беспокойства и потребностью двигаться, и проявляется неспособностью пациента сидеть или стоять без движения. При возникновении подобных симптомов не следует увеличивать дозу кветиапина.

Поздняя дискинезия. В случае развития симптомов поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу препарата или постепенно его отменить (см. «Побочные действия»). Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения приема препарата.

ЗНС. На фоне приема антипсихотических препаратов, в т.ч. кветиапина, может развиваться ЗНС (см. «Побочные действия»). Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, лабильность вегетативной нервной системы, увеличение активности КФК. В таких случаях необходимо отменить кветиапин и провести соответствующее лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз. В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии кветиапином нечасто отмечались случаи тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <0,5·10⁹/л) без инфекции. Сообщалось о развитии агранулоцитоза (тяжелой нейтропении, ассоциировавшейся с инфекциями) у пациентов, получавших кветиапин в рамках клинических исследований (редко), а также при постмаркетинговом применении (в т.ч. с летальным исходом). Большинство этих случаев тяжелой нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения терапии кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее пониженное количество лейкоцитов и случаи лекарственноиндуцированной нейтропении в анамнезе.

Развитие агранулоцитоза отмечали и у пациентов без факторов риска. Необходимо учитывать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно в случае отсутствия очевидных предрасполагающих факторов, или у пациентов с необъяснимой лихорадкой; данные случаи должны вестись в соответствии с клиническими рекомендациями. У пациентов с количеством нейтрофилов <1,0·10⁹/л прием кветиапина следует прекратить. Пациента необходимо наблюдать для выявления возможных симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (до превышения уровня 1,5·10⁹/л).

Взаимодействие с другими ЛС. Также см. «Взаимодействие». Применение кветиапина в комбинации с мощными индукторами микросомальных ферментов печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии препаратом Кветиапин-СЗ.

Назначение препарата Кветиапин-СЗ пациентам, получающим индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии препаратом Кветиапин-СЗ превосходит риск, связанный с отменой препарата — индуктора микросомальных ферментов печени. Изменение дозы препаратов — индукторов микросомальных ферментов печени — должно быть постепенным. При необходимости возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты печени (например, препараты вальпроевой кислоты).

Гипергликемия. На фоне приема кветиапина возможно развитие гипергликемии или обострения сахарного диабета (в ряде случаев — с развитием кетоацидоза или комы, в т.ч. с летальным исходом), у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе. Рекомендуется наблюдение за пациентами, получающими кветиапин и другие нейролептики, для выявления возможных симптомов гипергликемии, таких как полиурия (увеличение количества выделяемой мочи), полидипсия (патологически усиленная жажда), полифагия (повышенный аппетит) и слабость. Также рекомендуется наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета для выявления возможного ухудшения контроля гликемии (см. «Побочные действия»). Следует регулярно контролировать массу тела.

Уровень липидов. На фоне приема кветиапина возможно повышение концентрации триглицеридов, Хс и ЛПНП, а также снижение концентрации ЛПВП (см. «Побочные действия»).

Метаболические нарушения. Увеличение массы тела, повышение концентрации глюкозы и липидов в крови у некоторых пациентов могут привести к ухудшению метаболического профиля, что требует соответствующего наблюдения.

Удлинение интервала QT. Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и стойким повышением абсолютной величины интервала QT. Однако удлинение интервала QT отмечалось при передозировке препарата (см. «Передозировка»). Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ранее отмечавшимся удлинением интервала QT.

Также необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTс, другими нейролептиками, особенно лицам пожилого возраста, пациентам с синдромом врожденного удлинения интервала QT, ХСН, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией (см. «Взаимодействие»).

Кардиомиопатия и миокардит. В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения были отмечены случаи развития кардиомиопатии и миокардита, однако причинная связь с приемом препарата не установлена. Следует оценить целесообразность терапии кветиапином у пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.

Тяжелые кожные НР. При применении кветиапина сообщалось о развитии тяжелых кожных НР, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформную эритему и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые являются потенциально угрожающими жизни лекарственными НР. Тяжелые кожные НР обычно проявляются одним или несколькими из следующих симптомов: обширная кожная сыпь, которая может быть зудящей или сопровождаться появлением пустул, эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и потенциальная эозинофилия или нейтрофилия. При возникновении тяжелых кожных НР прием кветиапина следует прекратить.

Острые реакции, связанные с отменой препарата. При резкой отмене кветиапина могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены): тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение и раздражительность. Поэтому отмену препарата рекомендуется проводить постепенно, в течение как минимум 1 или 2 нед.

Неправильное применение и злоупотребление препаратом. Были отмечены случаи неправильного применения и злоупотребления препаратом. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам при наличии в анамнезе злоупотребления алкоголем или лекарственными препаратами.

Пожилые пациенты с деменцией. Препарат Кветиапин-СЗ не показан для лечения психозов, связанных с деменцией. Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях примерно в 3 раза увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических ЛС или других групп пациентов. Кветиапин-СЗ должен использоваться с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта.

Анализ использования атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пожилых пациентов, выявил повышение уровня смертности в группе пациентов, получавших препараты этой группы, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, два 10-недельных плацебо-контролируемых исследования кветиапина Кветиапин-СЗ у аналогичной группы пациентов (n=710; средний возраст 83 года; возрастной диапазон 56–99 лет) показали, что уровень смертности в группе пациентов, принимавших Кветиапин-СЗ, составил 5,5 и 3,2% в группе плацебо. Причины летальных исходов, отмеченных у этих пациентов, соответствовали ожидаемым для данной популяции. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением препаратом Кветиапин-СЗ и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.

Антихолинергические эффекты. Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, обладает сродством (от умеренной степени до выраженной) к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. С этим связаны лекарственные НР, обусловленные антихолинергическим действием кветиапина при его применении в рекомендованных дозах или в сочетании с другими препаратами, оказывающими антихолинергические эффекты, а также при передозировке. Следует соблюдать осторожность при применении кветиапина совместно с лекарственными средствами, оказывающими антихолинергические эффекты. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с задержкой мочи или задержкой мочи в анамнезе, клинически значимой гиперплазией предстательной железы, кишечной непроходимостью или родственными состояниями, повышенным внутриглазным давлением или узкоугольной глаукомой (см. «Фармакодинамика», «Побочные действия», «Передозировка» и «Взаимодействие»).

Нарушения со стороны печени. В случае развития желтухи прием препарата Кветиапин-СЗ следует прекратить.

Дисфагия. Дисфагия (см. «Побочные действия») и аспирация наблюдались при терапии кветиапином. Причинно-следственная связь возникновения аспирационной пневмонии с приемом кветиапина не установлена. Однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии.

Венозная тромбоэмболия. На фоне приема нейролептиков отмечены случаи возникновения венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, принимающих нейролептики, часто встречаются факторы риска венозной тромбоэмболии, до начала и во время терапии антипсихотическими препаратами, в т.ч. кветиапином, следует оценить факторы риска и принять профилактические меры.

Запор и непроходимость кишечника. Запор является фактором риска непроходимости кишечника. На фоне применения кветиапина отмечали развитие запора и непроходимости кишечника (см. «Побочные действия»), включая случаи с летальным исходом у пациентов группы высокого риска непроходимости кишечника, в т.ч. получающих множественные сопутствующие препараты, которые снижают моторику кишечника, даже при отсутствии жалоб на запор.

Панкреатит. В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения были отмечены случаи развития панкреатита, однако причинная связь с приемом препарата не установлена. В постмаркетинговых сообщениях указано, что у многих пациентов присутствовали факторы риска развития панкреатита, такие как повышение концентрации триглицеридов (см. Уровень липидов), холелитиаз и употребление алкоголя.

Дополнительная информация. Данные о совместном применении кветиапина с дивальпроатом или литием при острых маниакальных эпизодах легкой или средней степени тяжести ограничены. Отмечены хорошая переносимость этой комбинированной терапии и аддитивный эффект на 3-й нед терапии.

Вспомогательные вещества. Препарат Кветиапин-СЗ содержит лактозу. Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Препарат Кветиапин-СЗ содержит натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 таблетку, т.е. по сути не содержит натрия.

Препарат Кветиапин-СЗ в дозе 200 мг содержит краситель азорубин (кармуазин Е122), который может вызывать аллергические реакции.

Дети. Кветиапин не показан для применения у детей и подростков до 18 лет, в связи с недостаточностью данных по применению в этой возрастной группе. По результатам клинических исследований кветиапина некоторые НР (повышение аппетита, повышение концентрации пролактина в сыворотке крови, рвота, насморк и обмороки) у детей и подростков наблюдали с большей частотой, чем у взрослых пациентов.

Некоторые НР (ЭПС) у детей и подростков могут иметь разные последствия по сравнению со взрослыми пациентами. Также отмечено повышение АД, не наблюдавшееся у взрослых пациентов. У детей и подростков также наблюдали изменение функции щитовидной железы. Влияние на рост, половое созревание, умственное развитие и поведенческие реакции при длительном применении (более 26 недель) кветиапина не изучалось.

В плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства частота развития ЭПС была выше при применении кветиапина по сравнению с плацебо.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Вследствие воздействия на ЦНС, препарат Кветиапин-СЗ может влиять на скорость психомоторных реакций и вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, в т.ч. не рекомендуется управление транспортными средствами, пока не будет установлена индивидуальная переносимость терапии.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25, 100 и 200 мг. По 10 или 30 табл. в упаковке ячейковой контурной. По 30, 60 или 90 табл. в банках полимерных из ПЭНД с крышками из ПЭВД или во флаконах полимерных из ПЭНД с крышками из ПЭВД.

Каждую банку, флакон, 3, 6, 9 упаковок ячейковых контурных по 10 табл. или 1, 2, 3 упаковки ячейковые контурные по 30 табл. вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Свободное пространство в банках и флаконах заполняют ватой медицинской гигроскопической. На банки, флаконы наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеящиеся.

Каждую банку, флакон, 3, 6, 9 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток, 1, 2, 3 контурные ячейковые упаковки по 30 таблеток вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац.

Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

Держатель регистрационного удостоверения. НАО «Северная звезда», Россия.

Юридический адрес предприятия-производителя. 111524, Москва, вн.тер.г муниципальный округ Перово, ул. Электродная, 2, стр. 34, пом. 47/2.

e-mail: electro@ns03.ru

Претензии от потребителей следует направлять по адресу НАО «Северная звезда», Россия. Ленинградская обл., Всеволожский муниципальный р-н, Кузьмоловское городское поселение, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, 4, корп. 1.

Тел./факс: (812) 309-21-77.

e-mail: safety@ns03.ru

По рецепту.